علماء يبتكرون أول خريطة لتعديل الحمض النووي في الدماغ البشري النامي

قد تساعد النتائج في تحديد أنواع الخلايا الأكثر عرضة لحالات مثل الفصام واضطراب طيف التوحد

لا جولا - قدمت دراسة جديدة نظرة غير مسبوقة حول كيفية تطور تنظيم الجينات أثناء نمو الدماغ البشري، حيث أظهرت كيف يلعب الهيكل ثلاثي الأبعاد للكروماتين - الحمض النووي والبروتينات - دورًا حاسمًا. يقدم هذا العمل رؤى جديدة حول كيفية تشكيل نمو الدماغ المبكر للصحة العقلية مدى الحياة.

كانت الدراسة عبارة عن تعاون بين علماء من معهد سالك، وجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس، وجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، وجامعة كاليفورنيا في سان دييغو، وجامعة سيول الوطنية. أنشأ الفريق أول خريطة لتعديل الحمض النووي في الحُصين والقشرة الأمامية الجبهية - منطقتان من الدماغ مهمتان للتعلم والذاكرة وتنظيم العواطف. غالبًا ما تشارك هاتان المنطقتان أيضًا في اضطرابات مثل التوحد والفصام.

تم نشر النتائج في الطبيعة في أكتوبر 9 ، 2024.

ويأمل الباحثون أن يكون مصدر البيانات، الذي جعلوه متاحًا للعامة من خلال منصة على الانترنت، وستكون هذه الدراسة أداة قيمة يمكن للعلماء استخدامها لربط المتغيرات الجينية المرتبطة بهذه الحالات بالجينات والخلايا والفترات التنموية الأكثر حساسية لتأثيراتها.

يقول أحد مؤلفي الدراسة: "إن تنمية دماغ بشري سليم يعد إنجازًا هائلاً". جوزيف إيكر"إن دراستنا تؤسس لقاعدة بيانات مهمة ترصد التغيرات الجينية الرئيسية التي تحدث أثناء نمو الدماغ، مما يقربنا بدوره من فهم أين ومتى تنشأ الإخفاقات في هذا التطور والتي يمكن أن تؤدي إلى اضطرابات النمو العصبي مثل التوحد."

ولإنتاج الخريطة، استخدم فريق البحث أسلوبًا متطورًا في التسلسل يسمى تسلسل الميثيل للنواة الواحدة وتسجيل تكوين الكروماتين، أو snm3C-seq. وتمكن هذه التقنية الباحثين من تحليل آليتين وراثيتين في وقت واحد تتحكمان في التعبير الجيني على أساس خلية واحدة: التغيرات الكيميائية في الحمض النووي المعروفة باسم الميثيل وتكوين الكروماتين، والبنية ثلاثية الأبعاد لكيفية طي الكروموسومات بإحكام لتناسب النوى.

إن معرفة كيفية تأثير هذين العنصرين التنظيميين على الجينات التي تؤثر على التطور يعد خطوة حاسمة لفهم كيف تؤدي الأخطاء في هذه العملية إلى حالات عصبية ونفسية.

يقول تشونج يوان لو، المؤلف المشارك في الدراسة والأستاذ المساعد في علم الوراثة البشرية في كلية ديفيد جيفن للطب بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس: "تقع الغالبية العظمى من المتغيرات المسببة للأمراض التي حددناها بين الجينات الموجودة على الكروموسوم، لذا من الصعب معرفة الجينات التي تنظمها". "من خلال دراسة كيفية طي الحمض النووي داخل الخلايا الفردية، يمكننا أن نرى أين تتصل المتغيرات الجينية بجينات معينة، مما قد يساعدنا في تحديد أنواع الخلايا والفترات التنموية الأكثر عرضة لهذه الحالات".

على سبيل المثال، يتم تشخيص اضطراب طيف التوحد بشكل شائع لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين عامين وما فوق. ومع ذلك، إذا تمكن الباحثون من اكتساب فهم أفضل للمخاطر الجينية للتوحد وكيف تؤثر على النمو، فيمكنهم تطوير استراتيجيات تدخل للمساعدة في تخفيف أعراض التوحد، مثل تحديات التواصل، أثناء نمو الدماغ.

قام فريق البحث بتحليل أكثر من 53,000 خلية دماغية من متبرعين في منتصف الحمل وحتى سن البلوغ، وكشفوا عن تغييرات كبيرة في تنظيم الجينات خلال فترات النمو الحرجة. من خلال التقاط مثل هذا الطيف الواسع من مراحل النمو، تمكن الباحثون من تجميع صورة شاملة بشكل ملحوظ لإعادة التوصيل الجيني الهائل الذي يحدث خلال نقاط زمنية حرجة في نمو الدماغ البشري.

تأتي إحدى أكثر الفترات ديناميكية في منتصف الحمل. في هذا الوقت، تتوقف الخلايا الجذعية العصبية التي تسمى الخلايا الدبقية الشعاعية، والتي أنتجت مليارات الخلايا العصبية خلال الثلث الأول والثاني من الحمل، عن إنتاج الخلايا العصبية وتبدأ في إنتاج الخلايا الدبقية، التي تدعم الخلايا العصبية وتحميها. في نفس الوقت، تنضج الخلايا العصبية المشكلة حديثًا، وتكتسب الخصائص التي تحتاجها للوفاء بوظائف محددة وتشكيل الاتصالات المشبكية التي تمكنها من التواصل.

ويقول الباحثون إن هذه المرحلة من التطور تم تجاهلها في الدراسات السابقة، بسبب توفر كميات محدودة من أنسجة المخ من هذه الفترة.

تقول مرسيدس باريديس، الأستاذة المساعدة في علم الأعصاب بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، والمؤلفة المشاركة في الدراسة: "تتناول دراستنا العلاقة المعقدة بين تنظيم الحمض النووي والتعبير الجيني في أدمغة البشر النامية في أعمار لا يتم التحقيق فيها عادة: الثلث الثالث من الحمل والرضاعة". "إن الروابط التي حددناها عبر أنواع مختلفة من الخلايا من خلال هذا العمل يمكن أن تحل التحديات الحالية في تحديد عوامل الخطر الجينية ذات المغزى للحالات العصبية التنموية والنفسية العصبية".

وتؤثر هذه النتائج أيضًا على تحسين النماذج القائمة على الخلايا الجذعية، مثل الأعضاء الدماغية، التي تُستخدم لدراسة نمو الدماغ والأمراض. وتوفر الخريطة الجديدة معيارًا للعلماء لضمان تكرار هذه النماذج لنمو الدماغ البشري بدقة.

يقول لو، الذي تدرب سابقًا في مختبر إيكر في سالك: "غالبًا ما تنبع الاضطرابات العصبية النفسية، حتى تلك التي تظهر في مرحلة البلوغ، من عوامل وراثية تعطل نمو الدماغ المبكر. تقدم خريطتنا خط أساس للمقارنة بالدراسات الوراثية للأدمغة المتأثرة بالمرض وتحديد متى وأين تحدث التغيرات الجزيئية".

وتشكل جهود المجموعة جزءًا من برنامج المعاهد الوطنية للصحة. شبكة أطلس خلايا مبادرة الدماغ، أو BICAN، الذي يهدف إلى بناء أطالس مرجعية لخلايا المخ والتي من شأنها أن توفر إطارًا أساسيًا لدراسة وظائف المخ واضطراباته.

ومن بين المؤلفين الآخرين جينغتيان تشو وجيسي ديكسون من سالك؛ وماثيو هيفيل، ويي تشانغ، وكانغتشنغ هو، وكيفن أبوهانا، وجوزيف جالاسو، وتيرينس لي، وإليزار إسكين، وبوغدان باسانيوك من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس؛ ودونغ سونغ لي من جامعة سيول الوطنية؛ وأوير باستور ألونسو، وريان زيفرا، وتوماس نوفاكوفسكي من جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو؛ وكولين كيرن، وتشو يي تاي، وكارلوس جارسيا باديلا، وماهسا نفيسي، ويي تشو، وإران موكاميل، وكوان تشو، وبوغدام بينتو من جامعة كاليفورنيا في سان دييغو؛ وأنتوني شميت من أريما جينوميكس؛ وماكسيميليان هاوسلر وبريتني ويك من جامعة كاليفورنيا في سانتا كروز؛ ومارتن جيني تشانغ من جامعة كارنيجي ميلون وكلية تي إتش تشان للصحة العامة في جامعة هارفارد؛ وفانغ مينغ شيه من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس وجامعة كاليفورنيا في سان دييغو.

تم دعم هذا العمل من قبل المعهد الوطني للصحة العقلية، والمعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري، والمعهد الوطني لتعاطي المخدرات، ومؤسسة سيمونز، ومؤسسة روبرتا وأوسكار جريجوري لأبحاث السكتة الدماغية والدماغ، ومركز تشان زوكربيرج للأبحاث، والمؤسسة الوطنية للأبحاث في كوريا، ومؤسسة شورل وكاي كورسي، ومعهد كاليفورنيا للطب التجديدي.